Što je CAR-T (T-stanica kimernog antigenskog receptora)?
Prvo, pogledajmo ljudski imunološki sustav.
Imunološki sustav sastoji se od mreže stanica, tkiva i organa koji zajedno rade nazaštititi tijelo.Jedna od važnih uključenih stanica su bijele krvne stanice, koje se nazivaju i leukociti,koji dolaze u dvije osnovne vrste koje kombiniraju traženje i uništavanje organizama koji uzrokuju bolesti ilitvari.
Dvije su osnovne vrste leukocita:
Fagociti, stanice koje žvaču invazivne organizme.
Limfociti, stanice koje omogućuju tijelu da zapamti i prepozna prethodne napadače i pomognetijelo ih uništava.
Niz različitih stanica smatra se fagocitima.Najčešći tip je neutrofil,koji se prvenstveno bori protiv bakterija.Ako su liječnici zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogli bi naručititest krvi da se vidi ima li pacijent povećan broj neutrofila izazvan infekcijom.
Druge vrste fagocita imaju svoje vlastite poslove kako bi osigurale da tijelo reagira na odgovarajući načinodređenoj vrsti napadača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti.Počinju limfocitiu koštanoj srži i ili ostaju tamo i sazrijevaju u B stanice, ili odlaze u timusžlijezda, gdje sazrijevaju u T stanice.B limfociti i T limfociti imaju odvojenefunkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sustava tijela, tražeći svojemete i slanje obrane na njih.T stanice su poput vojnika, uništavajunapadače koje je obavještajni sustav identificirao.
T-stanična tehnologija kimernog antigenskog receptora (CAR): je vrsta usvojene staničneimunoterapija (ACI).T-stanice pacijenta izražavaju CAR genetskom rekonstrukcijomtehnologija, koja čini efektorske T stanice ciljanijim, smrtonosnijim i postojanijim odkonvencionalne imunološke stanice i mogu nadvladati lokalno imunosupresivno mikrookruženjetumor i razbiti imunološku toleranciju domaćina.Ovo je specifična imunostanična antitumorska terapija.
Načelo CART-a je uklanjanje "normalne verzije" pacijentovih vlastitih imunoloških T stanicai nastaviti s genskim inženjeringom, sastaviti in vitro za tumor specifične mete velikihprotupješačko oružje "chimeric antigen receptor (CAR)", a zatim uliti promijenjene T stanicenatrag u tijelo pacijenta, novi modificirani stanični receptori bit će poput instaliranja radarskog sustava,koji je u stanju voditi T-stanice da lociraju i unište stanice raka.
Prednost CART-a kod BPIH
Zbog razlika u strukturi intracelularne signalne domene, CAR je razvio četirigeneracije.Koristimo CART najnovije generacije.
1stgeneracija: Postojala je samo jedna intracelularna komponenta signala i inhibicija tumoraučinak je bio slab.
2ndgeneracija: Dodana kostimulirajuća molekula na temelju prve generacije ipoboljšana je sposobnost T stanica da ubiju tumore.
3rdgeneracija: Na temelju druge generacije CAR, sposobnost T stanica da inhibiraju tumorproliferacija i promicanje apoptoze je značajno poboljšana.
4thgeneracija: CAR-T stanice mogu biti uključene u uklanjanje populacije tumorskih stanica putemaktiviranje nizvodnog faktora transkripcije NFAT za induciranje interleukina-12 nakon CAR-aprepoznaje ciljni antigen.
Generacija | Stimulacija Faktor | Značajka |
1st | CD3ζ | Specifična aktivacija T stanica, citotoksična T stanica, ali nije mogla proliferirati i preživjeti unutar tijela. |
2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodajte kostimulator, poboljšajte toksičnost stanica, ograničenu sposobnost proliferacije. |
3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Dodajte 2 kostimulatora, poboljšajtesposobnost proliferacije i toksičnost. |
4th | Gen za samoubojstvo/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integrirajte gen za samoubojstvo, ekspresiju imunološkog faktora i druge precizne mjere kontrole. |
Postupak liječenja
1) Izolacija bijelih krvnih stanica: pacijentove T stanice izolirane su iz periferne krvi.
2) Aktivacija T stanica: magnetska zrnca (umjetne dendritične stanice) obložena protutijelima sukoristi se za aktiviranje T stanica.
3) Transfekcija: T stanice su genetski modificirane za ekspresiju CAR in vitro.
4) Amplifikacija: Genetski modificirane T stanice se amplificiraju in vitro.
5) Kemoterapija: pacijent se prethodno liječi kemoterapijom prije reinfuzije T stanica.
6) Ponovna infuzija: Genetski modificirane T stanice ulijevaju se natrag u pacijenta.
Indikacije
Indikacije za CAR-T
Dišni sustav: Rak pluća (karcinom malih stanica, karcinom skvamoznih stanica,adenokarcinom), rak nazofarinksa itd.
Probavni sustav: rak jetre, želuca i debelog crijeva, itd.
Mokraćni sustav: karcinom bubrega i nadbubrežne žlijezde te metastatski karcinom itd.
Krvni sustav: Akutna i kronična limfoblastična leukemija (limfom Tisključeno) itd.
Ostali karcinomi: maligni melanom, rak dojke, prostate i jezika itd.
Kirurgija za uklanjanje primarne lezije, ali imunitet je nizak, a oporavak spor.
Tumori s raširenim metastazama koji se nisu mogli operirati.
Nuspojava kemoterapije i radioterapije je velika ili neosjetljiva na kemoterapiju i radioterapiju.
Spriječiti ponovnu pojavu tumora nakon operacije, kemoterapije i radioterapije.
Prednosti
1) CAR T stanice su visoko ciljane i mogu učinkovitije ubiti tumorske stanice sa specifičnošću antigena.
2) Terapija CAR-T stanicama zahtijeva manje vremena.CAR T zahtijeva najkraće vrijeme za uzgoj T stanica jer zahtijeva manje stanica pod istim učinkom liječenja.Ciklus vitro kulture može se skratiti na 2 tjedna, što je uvelike smanjilo vrijeme čekanja.
3) CAR može prepoznati ne samo peptidne antigene, već i šećerne i lipidne antigene, proširujući ciljni raspon tumorskih antigena.CAR T terapija također nije ograničena proteinskim antigenima tumorskih stanica.CAR T može koristiti šećerne i lipidne neproteinske antigene tumorskih stanica za identifikaciju antigena u više dimenzija.
4) CAR-T ima određeni široki spektar ponovljivosti.Budući da se određena mjesta eksprimiraju u višestrukim tumorskim stanicama, kao što je EGFR, CAR gen za ovaj antigen može se široko koristiti nakon što se konstruira.
5) CAR T stanice imaju funkciju imunološkog pamćenja i mogu dugo preživjeti u tijelu.Od velike je kliničke važnosti za sprječavanje recidiva tumora.