Što je CAR-T (himerni antigenski receptor T-stanica)?
Prvo, pogledajmo ljudski imunološki sustav.
Imunološki sustav sastoji se od mreže stanica, tkiva i organa koji zajedno rade kako bištite tijelo. Jedna od važnih stanica su bijele krvne stanice, koje se nazivaju i leukociti,koje dolaze u dvije osnovne vrste koje se kombiniraju kako bi pronašle i uništile organizme koji uzrokuju bolesti ilitvari.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Fagociti, stanice koje uništavaju invazivne organizme.
Limfociti, stanice koje omogućuju tijelu da pamti i prepozna prethodne osvajače i pomognetijelo ih uništava.
Brojne različite stanice smatraju se fagocitima. Najčešći tip je neutrofil,koji se prvenstveno bori protiv bakterija. Ako su liječnici zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogli bi propisatikrvni test kako bi se utvrdilo ima li pacijent povećan broj neutrofila uzrokovan infekcijom.
Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke kako bi osigurale da tijelo reagira na odgovarajući način.određenoj vrsti osvajača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti. Limfociti počinjuu koštanoj srži i ili tamo ostaju i sazrijevaju u B stanice ili odlaze u timusžlijezdu, gdje sazrijevaju u T stanice. B limfociti i T limfociti imaju odvojenefunkcije: B limfociti su poput vojnog obavještajnog sustava tijela, tražeći svojemete i slanje obrane kako bi se zaključale na njih. T-stanice su poput vojnika, uništavajućiosvajače koje je obavještajni sustav identificirao.
Tehnologija himernih antigenskih receptora (CAR) T stanica: vrsta je adoptivne staničneimunoterapija (ACI). Pacijentove T-stanice eksprimiraju CAR putem genetske rekonstrukcijetehnologija, koja čini efektorske T stanice ciljanijima, smrtonosnijima i upornijima odkonvencionalne imunološke stanice i mogu prevladati lokalno imunosupresivno mikrookruženjetumor i narušavanje imunološke tolerancije domaćina. Ovo je specifična antitumorska terapija imunoloških stanica.
Princip CART-a je uklanjanje "normalne verzije" pacijentovih vlastitih imunoloških T stanica.i nastaviti genskim inženjeringom, sastaviti in vitro za specifične ciljeve tumora velikihprotupješačko oružje "himerni antigenski receptor (CAR)", a zatim infuzirati promijenjene T stanicenatrag u tijelo pacijenta, novi modificirani stanični receptori bit će kao da se instalira radarski sustav,koji je sposoban voditi T stanice u lociranju i uništavanju stanica raka.
Prednost CART-a u BPIH-u
Zbog razlika u strukturi unutarstanične signalne domene, CAR je razvio četirigeneracije. Koristimo CART najnovije generacije.
1stgeneracija: Postojala je samo jedna unutarstanična signalna komponenta i inhibicija tumoraučinak je bio slab.
2ndgeneracija: Dodana je kostimulirajuća molekula na temelju prve generacije isposobnost T-stanica da ubijaju tumore je poboljšana.
3rdgeneracija: Na temelju druge generacije CAR-a, sposobnost T stanica da inhibiraju tumorproliferacija i poticanje apoptoze značajno su poboljšani.
4thgeneracija: CAR-T stanice mogu biti uključene u uklanjanje populacije tumorskih stanica putemaktiviranje nizvodnog transkripcijskog faktora NFAT za indukciju interleukina-12 nakon CAR-aprepoznaje ciljni antigen.
| Generacija | Stimulacija Faktor | Značajka |
| 1st | CD3ζ | Specifična aktivacija T stanica, citotoksične T stanice, ali ne mogu se proliferirati i preživjeti unutar tijela. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodajte kostimulator, poboljšajte toksičnost stanica, ograničite sposobnost proliferacije. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Dodajte 2 kostimulatora, poboljšajtesposobnost proliferacije i toksičnost. |
| 4th | Gen za samoubojstvo/Zaljubljeni CAR-T (12IL) Idi na CAR-T | Integrirajte gen samoubojstva, ekspresni imunološki faktor i druge precizne mjere kontrole. |
Postupak liječenja
1) Izolacija bijelih krvnih stanica: Pacijentove T stanice se izoliraju iz periferne krvi.
2) Aktivacija T stanica: magnetske kuglice (umjetne dendritične stanice) obložene antitijelimakoristi se za aktivaciju T stanica.
3) Transfekcija: T stanice su genetski modificirane da eksprimiraju CAR in vitro.
4) Amplifikacija: Genetski modificirane T stanice se amplificiraju in vitro.
5) Kemoterapija: Pacijent se prethodno liječi kemoterapijom prije reinfuzije T-stanica.
6) Ponovna infuzija: Genetski modificirane T stanice se ubrizgavaju natrag u pacijenta.
Indikacije
Indikacije za CAR-T
Dišni sustav: Rak pluća (karcinom malih stanica, karcinom pločastih stanica,adenokarcinom), rak nazofarinksa itd.
Probavni sustav: rak jetre, želuca i debelog crijeva itd.
Mokraćni sustav: karcinom bubrega i nadbubrežne žlijezde te metastatski rak itd.
Krvotvorni sustav: Akutna i kronična limfoblastna leukemija (T limfom)isključeno) itd.
Ostali karcinomi: maligni melanom, rak dojke, prostate i jezika itd.
Operacija za uklanjanje primarne lezije, ali imunitet je slab, a oporavak spor.
Tumori s raširenim metastazama koji nisu mogli proći operaciju.
Nuspojave kemoterapije i radioterapije su velike ili neosjetljive na kemoterapiju i radioterapiju.
Sprječavanje ponovne pojave tumora nakon operacije, kemoterapije i radioterapije.
Prednosti
1) CAR T stanice su visoko ciljane i mogu učinkovitije ubijati tumorske stanice s antigenskom specifičnošću.
2) Terapija CAR-T stanicama zahtijeva manje vremena. CAR T zahtijeva najkraće vrijeme za uzgoj T stanica jer zahtijeva manje stanica uz isti učinak liječenja. Ciklus vitro kulture može se skratiti na 2 tjedna, što je uvelike smanjilo vrijeme čekanja.
3) CAR može prepoznati ne samo peptidne antigene, već i šećerne i lipidne antigene, proširujući ciljni raspon tumorskih antigena. CAR T terapija također nije ograničena proteinskim antigenima tumorskih stanica. CAR T može koristiti šećerne i lipidne neproteinske antigene tumorskih stanica za identifikaciju antigena u više dimenzija.
4) CAR-T ima određenu reproducibilnost širokog spektra. Budući da se određena mjesta eksprimiraju u više tumorskih stanica, poput EGFR-a, CAR gen za ovaj antigen može se široko koristiti nakon što se konstruira.
5) CAR T stanice imaju funkciju imunološke memorije i mogu preživjeti u tijelu dugo vremena. Od velikog je kliničkog značaja za sprječavanje ponovne pojave tumora.