Što je CAR-T (himerni antigenski receptor T-stanica)?
Prvo, pogledajmo ljudski imunološki sustav.
Imunološki sustav sastoji se od mreže stanica, tkiva i organa koji zajedno rade na zaštiti tijela. Jedna od važnih stanica koje su uključene su bijele krvne stanice, također nazvane leukociti, koje dolaze u dvije osnovne vrste koje se kombiniraju kako bi pronašle i uništile organizme ili tvari koje uzrokuju bolesti.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Ø fagociti, stanice koje žvaču napadajuće organizme
Ø limfociti, stanice koje omogućuju tijelu da pamti i prepozna prethodne osvajače te im pomaže da ih uništi
Brojne različite stanice smatraju se fagocitima. Najčešći tip je neutrofil, koji se prvenstveno bori protiv bakterija. Ako su liječnici zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogu naručiti krvni test kako bi vidjeli ima li pacijent povećan broj neutrofila izazvan infekcijom. Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke kako bi osigurale da tijelo pravilno reagira na određenu vrstu napadača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti. Limfociti nastaju u koštanoj srži i tamo ostaju te sazrijevaju u B stanice ili odlaze u timus, gdje sazrijevaju u T stanice. B limfociti i T limfociti imaju odvojene funkcije: B limfociti su poput tjelesnog vojnog obavještajnog sustava, traže svoje mete i šalju obranu da ih uhvati. T stanice su poput vojnika, uništavaju osvajače koje je obavještajni sustav identificirao.
Imunološki sustav sastoji se od mreže stanica, tkiva i organa koji zajedno rade na zaštiti tijela. Jedna od važnih stanica koje su uključene su bijele krvne stanice, također nazvane leukociti, koje dolaze u dvije osnovne vrste koje se kombiniraju kako bi pronašle i uništile organizme ili tvari koje uzrokuju bolesti.
Dvije osnovne vrste leukocita su:
Ø fagociti, stanice koje žvaču napadajuće organizme
Ø limfociti, stanice koje omogućuju tijelu da pamti i prepozna prethodne osvajače te im pomaže da ih uništi
Brojne različite stanice smatraju se fagocitima. Najčešći tip je neutrofil, koji se prvenstveno bori protiv bakterija. Ako su liječnici zabrinuti zbog bakterijske infekcije, mogu naručiti krvni test kako bi vidjeli ima li pacijent povećan broj neutrofila izazvan infekcijom. Druge vrste fagocita imaju svoje zadatke kako bi osigurale da tijelo pravilno reagira na određenu vrstu napadača.
Dvije vrste limfocita su B limfociti i T limfociti. Limfociti nastaju u koštanoj srži i tamo ostaju te sazrijevaju u B stanice ili odlaze u timus, gdje sazrijevaju u T stanice. B limfociti i T limfociti imaju odvojene funkcije: B limfociti su poput tjelesnog vojnog obavještajnog sustava, traže svoje mete i šalju obranu da ih uhvati. T stanice su poput vojnika, uništavaju osvajače koje je obavještajni sustav identificirao.
Tehnologija himernih antigenskih receptora (CAR) T stanica: vrsta je adoptivne stanične imunoterapije (ACI). Pacijentove T stanice eksprimiraju CAR putem tehnologije genetske rekonstrukcije, što čini efektorske T stanice ciljanijima, smrtonosnijima i perzistentnijima od konvencionalnih imunoloških stanica te može prevladati lokalno imunosupresivno mikrookruženje tumora i razbiti imunološko odstupanje domaćina. Ovo je specifična antitumorska terapija imunoloških stanica.
Princip CART-a je uklanjanje „normalne verzije“ pacijentovih vlastitih imunoloških T stanica i nastavak genskog inženjeringa, sastavljanje in vitro za specifične ciljeve tumora, kao što je veliko protupješačko oružje „himerni antigenski receptor (CAR)“, a zatim ubrizgavanje promijenjenih T stanica natrag u pacijentovo tijelo. Novi modificirani stanični receptori bit će poput radarskog sustava koji može voditi T stanice u lociranju i uništavanju stanica raka.
Prednost CART-a u BPIH-u
Zbog razlika u strukturi unutarstanične signalne domene, CAR je razvio četiri generacije. Koristimo CART najnovije generacije.
1svgeneracija: Postojala je samo jedna unutarstanična signalna komponenta i učinak inhibicije tumora bio je slab.
2ndgeneracija: Dodana je kostimulirajuća molekula na temelju prve generacije i poboljšana je sposobnost T-stanica da ubijaju tumore.
3rdgeneracija: Na temelju druge generacije CAR-a, sposobnost T stanica da inhibiraju proliferaciju tumora i potiču apoptozu značajno je poboljšana.
4thgeneracija: CAR-T stanice mogu biti uključene u uklanjanje populacije tumorskih stanica aktiviranjem nizvodnog transkripcijskog faktora NFAT-a kako bi inducirale interleukin-12 nakon što CAR prepozna ciljni antigen.
Postupak liječenja
1) Izolacija bijelih krvnih stanica: Pacijentove T stanice se izoliraju iz periferne krvi;
2) Aktivacija T stanica: magnetske kuglice (umjetne dendritične stanice) obložene antitijelima koriste se za aktivaciju T stanica;
Transfekcija: T stanice su genetski modificirane da eksprimiraju CAR in vitro.
3) Amplifikacija: Genetski modificirane T stanice se amplificiraju in vitro.
4) Kemoterapija: Pacijent se prethodno liječi kemoterapijom prije reinfuzije T-stanica;
5) Ponovna infuzija: Genetski modificirane T stanice se ubrizgavaju natrag u pacijenta.
Prednosti:
1)CAR T stanice su visoko ciljane i mogu učinkovitije ubijati tumorske stanice s antigenskom specifičnošću.
2)Terapija CAR-T stanicama zahtijeva manje vremena. CAR T zahtijeva najkraće vrijeme za uzgoj T stanica jer zahtijeva manje stanica uz isti učinak liječenja. Ciklus vitro kulture može se skratiti na 2 tjedna, što je uvelike smanjilo vrijeme čekanja.
3)CAR može prepoznati ne samo peptidne antigene, već i šećerne i lipidne antigene, proširujući ciljni raspon tumorskih antigena. CAR T terapija također nije ograničena proteinskim antigenima tumorskih stanica. CAR T može koristiti šećerne i lipidne neproteinske antigene tumorskih stanica za identifikaciju antigena u više dimenzija.
4)CAR-T ima određenu reproducibilnost širokog spektra. Budući da se određena mjesta eksprimiraju u više tumorskih stanica, poput EGFR-a, CAR gen za ovaj antigen može se široko koristiti nakon što se konstruira.
5)CAR T stanice imaju funkciju imunološke memorije i mogu preživjeti u tijelu dugo vremena. Od velikog je kliničkog značaja za sprječavanje ponovne pojave tumora.