Ruski sveučilišni profesor u kasnim sedamdesetima pati od uznapredovalog multiplog mijeloma. Nakon višestrukih tretmana i dva ponovna autologna transplantacija, saznao je za najsuvremeniju terapiju protiv raka CAR-T u Kini, pa je došao u Kinu kako bi primio terapiju CAR-T stanicama i glatko je otpušten nakon 13 dana reinfuzije. A u najnovijem zapisu praćenja, liječnik je već vidio stanje potpune remisije (CR) u rezultatima pregleda.
CAR-T terapija, ili terapija himernim antigenskim receptorom T-stanica, predstavlja veliki proboj u personaliziranoj staničnoj imunoterapiji raka. Proces uključuje prikupljanje pacijentovih T-stanica, nakon čega se in vitro genetskim inženjeringom mijenjaju T-stanice kako bi se poboljšala sposobnost T-stanica da specifično prepoznaju rak. Ove modificirane T-stanice (tj. CAR-T stanice) zatim se infuzijom vraćaju pacijentu.
KQ-2003 je BCMA/CD19 proizvod za terapiju CAR T-stanica s dvostrukim ciljanjem, koji koristi najnoviju paralelnu CAR strukturu za poboljšanje stanične aktivnosti i perzistencije, a dvostruka CAR struktura ublažava izbjegavanje antigena kod terapije s jednim ciljem.
Prospektivna studija koju je pokrenuo istraživač (NCT04714827) u Kini ima za cilj procijeniti sigurnost, podnošljivost i preliminarnu učinkovitost KQ-2003 CAR-T stanica u bolesnika s relapsom/refraktornim multiplim mijelomom (RRMM), posebno u onih s ekstramedularnom bolešću (EMD).
Metoda
Ovo prospektivno, multicentrično, otvoreno ispitivanje s eskalacijom doze uključuje pacijente s RRMM-om s ≥1 prethodnom linijom terapije, uključujući inhibitor proteasoma (PI) i imunomodulatorni lijek (IMiD) i/ili anti-CD38. Pacijenti su primili limfodepleciju fludarabinom (30 mg/m2/dan) i ciklofosfamidom (300 mg/m2/dan) od -5. do -3. dana, a zatim jednu intravenoznu infuziju KQ-2003 CAR-T stanica (dan 0) u tri razine doze (DL) na temelju standardnog 3+3 dizajna: DL1, DL2 ili DL3 (1,0, 2,0 ili 3,0×106 CAR+ stanica/kg). Cilj je bio procijeniti sigurnost, podnošljivost, preliminarnu učinkovitost i PK/PD karakteristike te odrediti maksimalno podnošljivu dozu (MTD), toksičnost koja ograničava dozu (DLT). Hematološki odgovor procijenjen je prema kriterijima IMWG-a i minimalne rezidualne bolesti (MRD) pomoću protoka nove generacije (NGF). EMD je procijenjen prema kriterijima PET odgovora za poboljšanje prijedloga.
Rezultati
Do kliničkog prekida 25. srpnja 2024., 23 pacijenta (52,2% muškaraca; medijan dobi 64 (raspon 52-77)) s RRMM primilo je KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 i 9 DL3). Medijan trajanja praćenja bio je 13,7 mjeseci (raspon 2,1-35,2). Pacijenti su primili medijan od 5 prethodnih linija terapije (raspon 2-11). 91,3% (21/23) bilo je trostruko refraktorno, a 26,1% (6/23) penta-refraktorno. 65,2% (15/23) imalo je visokorizični/ultravisokorizični citogenetski profil.
60,9% (14/23) pacijenata imalo je EMD na početku, uključujući 7 ekstramedularno ekstraosealnih (EM-E), 5 ekstramedularno povezanih s kostima (EM-B), 2 pacijenta s oboje.
U EMD skupini, 5 pacijenata (5/14, 35,7%) nema hematološke mjerljive pokazatelje, a odgovor je procijenjen PET-CT-om.
Ukupna hematološka stopa odgovora (ORR) bila je 100,0% (18/18), sa stopom sCR/CR od 88,9% (16/18), stopom VGPR od 11,1% (2/18). Medijan vremena do prvog odgovora bio je 1,2 mj. (N=18, raspon 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 mj.), a medijan vremena do CR/sCR bio je 2,7 mj. (N=16, raspon 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 mj.). Od 19 pacijenata koji su se mogli procijeniti za MRD, 100% ih je bilo MRD-negativno (10-5), a stopa MRD-negativnosti nakon 6 i 12 mjeseci bila je 80,0% (8/10) odnosno 100,0% (3/3).
PET ORR pacijenata s EMD-om bio je 85,7% (12/14), uključujući 64,3% (9/14) potpunog metaboličkog odgovora (CMR), 21,4% (3/14) djelomičnog metaboličkog odgovora (PMR) i 14,3% (2/14) stabilne metaboličke bolesti (SMD). 64,3% (9/14) i 50,0% (7/14) pacijenata s EMD-om imalo je > 50% odnosno > 75% smanjenja veličine plazmocitoma mekog tkiva. Kod 5 pacijenata s EMD-om bez hematoloških mjerljivih pokazatelja, PET ORR bio je 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR i 1 SMD).
Medijan trajanja odgovora (DOR) nije dosegnut (NR). Stope preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon 6 mjeseci i ukupnog preživljavanja (OS) bile su 86,5% (73,4–100) i 86,2% (72,8–100), stope PFS-a i OS-a nakon 12 mjeseci bile su 75,3% (58,4–97,0) i 86,2% (72,8–100). Medijan PFS-a i OS-a bio je NR.
Ukupno su se dogodila 4 smrtna slučaja, uključujući 2 u studiji koja su procijenjena kao povezana s terapijom (oba teška pneumonija), te 2 smrtna slučaja od Parkinsonove bolesti.
CRS i ICANS su uočeni u 21/23 (91,3%, stupanj 3/4 4,3%), odnosno 5/23 (21,7%, stupanj 3/4 8,7%). Medijan vremena do početka CRS-a bio je 5 dana (raspon 1-9) sa medijanom trajanja od 4 dana (raspon 1-15). Medijan vremena do početka ICANS-a bio je 10 dana (raspon 8-23) sa medijanom trajanja od 3 dana (raspon 1-9). Nisu uočene DLT.
Broj kopija KQ-2003 CAR+ T stanica (VCN) pokazao je da je medijan Tmax bio 14,0, 11,5 i 9,0 dana u DL1, DL2 i DL3. Medijan Cmax bio je 140,6, 168,2 i 83,9 kopija/ug DNA s dugim trajanjem perzistencije. Među pacijentima s praćenjem od 6 i 12 mjeseci, 66,7% (10/15) i 62,5% (5/8) imalo je detektabilne CAR+ T stanice u perifernoj krvi.
Zaključci
Dvostruko ciljani BCMA/CD19 CAR-T KQ-2003 pokazao je rani, dubok i trajan odgovor kod RRMM-a s prihvatljivom sigurnošću. Što je još važnije, pokazao je obećavajuću učinkovitost kod pacijenata s EMD-om, uključujući klinički teško lječivi EM-E, što zaslužuje daljnja istraživanja.
Trenutno se u Kini provode mnoga druga klinička ispitivanja CAR-T-a, a traže se pacijenti. Za konzultacije o novim lijekovima i tehnologijama možete se obratiti Međunarodnom odjelu Onkološke bolnice Južne regije Pekinga.
Broj telefona: 4008803716
E-pošta：myimmnet@163.com
Reference
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Vrijeme objave: 26. studenog 2024.